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　　动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)则是心血管系统疾病中最常见的疾病，而血脂异常尤其是低密度脂蛋白胆固醇LDL-C水平升高是导致ASCVD发生/发展的关键因素，研究表明降低LDL-C水平能够有效降低心血管疾病风险。

　　当前常用他汀类药物控制LDL-C水平，预防动脉粥样硬化心血管疾病，但60%以上的患者疗效有限，7%患者不耐受。此外，他汀类药物存在“6%效应”，即高剂量的他汀仅比中等剂量的他汀降低6%水平的胆固醇，然而不良反应风险却成倍增加。

　　从美国ASCVD情况来看，经他汀药物治疗后，仅20%的患者达到了LDL-C控制的目标，存在较大的临床未满足需求。

　　前蛋白转化酶枯草溶菌素9型PCSK9(Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9)是参与调控LDL-C的重要靶点之一。血液经过肝脏时，肝细胞表面的低密度脂蛋白受体(Low density lipoprotein receptor，LDLR)能够结合LDL，并内吞进入溶酶体降解。随后LDLR会循坏返回细胞表面继续结合新的LDL-C，进一步降低血浆中LDL-C的水平。PCSK9能够高亲和性结合LDLR，干扰LDLR运载并降解LDL-C的过程，造成患者体内LDL-C蓄积从而增加心血管疾病风险。家族性高胆固醇血症的患者体内PCSK9存在功能获得性突变。因此，降低PCSK9的表达水平能够恢复LDLR运载LDL-C的能力，降低LDL-C水平。

　　当前已有alirocumab和evolocumab两种全人源化单抗于2015年获FDA批准上市，能够结合血浆中游离的PCSK9并促进其降解。临床试验结果显示，这两种单抗能够分别降低LDL-C水平47%和48.8%，并降低心血管疾病风险。

　　由于PCSK9单抗需每两周皮下注射一次，用药频率仍较高。年用药费用价格约为5700美金，相比他汀类药物昂贵，患者依从性较差。 两款单抗销售额均增长缓慢，市场表现不佳。

　　2021年12月22日，诺华旗下siRNA药物Inclisiran获得FDA批准，用于治疗动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)。

　　核酸药物是一种从基因转录后阶段进行调控的疗法，不同于传统的小分子或者单抗药物，其药物成分由序列经过特定设计的核苷酸构成，主要通过碱基互补配对原则作用于细胞内的mRNA，调控蛋白质的表达，从而达到治疗效果。其中siRNA是外源的双链小片段RNA，能够特异性调控单个基因。

　　不同于单抗，Inclisiran通过靶向PCSK9 mRNA并诱导其降解，抑制PCSK9蛋白的表达，从而降低LDL-C水平。Inclisiran基于AlnylamESC平台设计，通过GalNAc技术偶联修饰靶向肝脏，可以通过皮下注射的方式达到较好的药物分布效果，并且作用时效长达数月。

　　Inclisiran的获批是基于3项3期临床试验结果，其中ORION-10试验招募了1561名动脉粥样硬化性心血管疾病患者，ORION-11试验招募了1617名动脉粥样硬化性心血管疾病风险等效患者，这些患者经最大耐受剂量的他汀类药物治疗仍无法控制LDL-C升高，患者以1:1的比例随机分配接受inclisiran(284mg)或安慰剂，在第1天、第90天通过皮下注射给药，此后每6个月一次，为期540天。ORION-9试验招募了482名患有杂合子家族性高胆固醇血症的成年人，以1:1的比例随机分配，在第1天、第90天、第270天和第450天接受皮下注射inclisiran(300mg)或安慰剂。

　　临床试验结果表明，每6个月皮下注射一次Inclisran能够显著降低LDL-C的水平，与安慰剂相比降低LDL-C的幅度相差48%-52%，表现出持久且明显的疗效。 安全性方面，Inclisiran的耐受性良好。试验组和安慰剂组中最常见的不良事件发生频率相近。药物相关的不良事件均为轻度或中度，并且得到迅速治疗，无后遗症。常见不良反应(≥ 3%) 包括注射部位反应、关节痛、尿路感染、腹泻、支气管炎、四肢疼痛和呼吸困难。

　　一项研究通过分析大型健康保险公司数据库探究药物依从性与心血管疾病的关系，该数据库适用于因心肌梗死或动脉粥样硬化性疾病而住院的患者。根据使用他汀类药物和血管紧张素转换酶抑制剂覆盖的天数占比，将患者分层为完全依从(≥80%)，部分依从(≥40%至≤79%)或不依从(<40%)。结果显示全因死亡、心肌梗死、卒中或冠状动脉血运重建手术的发生比例与药物依从性密切相关。

　　而Inclisiran的长效性有望大幅提高患者依从性。他汀类药物服药频率为每日一次，单抗类药物每两周一次皮下注射。相比之下Inclisiran每半年一次皮下注射即可达到良好的降低LDL-C效果，大幅降低了患者的用药频率，有望提高患者依从性，达到更好的治疗效果。

　　AZD8233(ION-863633)是由阿斯利康和Ionis研发的靶向PCSK9的反义寡核苷酸(ASO)药物，由单链核苷酸构成，通过碱基互补配对靶向mRNA，诱导其降解，从而抑制蛋白的表达。AZD8233经GalNAc修饰，通过皮下注射靶向肝脏，当前正处于II期临床阶段。

　　临床试验结果表明，单次皮下注射AZD8233有效地降低了人类血浆PCSK9蛋白浓度。在90mg剂量组中，LDL-C的最大平均降低幅度为68%。PCSK9和LDL胆固醇在剂量随访后的16周内缓慢恢复到基线或接近基线。

　　研究人员同时探索了AZD8233口服给药的可行性。通过将其与癸酸钠(一种瞬时渗透增强剂)一起制成片剂增加肠道通透性。在猴中的临床前试验结果显示，口服AZD8233能够有效降低猴子的血浆中的PCSK9和LDL-C水平。

　　当前，仍有多款靶向PCSK9的不同类型的药物处于研发阶段，竞争较为激烈。

　　风险提示

　　临床进度不达预期

　　新药销售不达预期

（文章来源：华创证券）

文章来源：华创证券

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